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Methodische Mängel der Studie „Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer´s disease (AD2000): randomised double blind trial.”
(The Lancet, vol. 363, June 26, 2004, www.thelancet.com)
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Problem 1: Fallzahländerung nach Studienbeginn bewirkt Verlust von statistischer Aussagekraft

Die vorliegende Studie beabsichtigte, die Überlegenheit (Wirksamkeit) von Donezepil gegenüber Placebo zu prüfen und war anfänglich für eine Dauer von einem Jahr geplant. Nach Beginn der Studie, aber noch vor Abschluss der ersten Behandlungsphase, wurde die Studiendauer auf 3 Jahre verlängert. Die für die Ziele notwendige Studiengröße war zunächst mit 3000 Patienten ermittelt (Poweranalyse), wegen schlechter Rekrutierung wurden aber nur 566 Patienten eingeschlossen. Schon für die geplante 1- Jahres-Studie reichte damit die statistische Power nicht aus, die geplanten Studienziele zu belegen, noch weniger für die 3-Jahres-Studie nach Designerweiterung. Bei reduzierter Power wird ein aber tatsächlich vorhandener Wirksamkeitsunterschied nicht erkannt und fälschlicherweise die Gleichwirksamkeit von Placebo im Vergleich zu Donepezil geschlussfolgert.

Problem 2: Vorbehandlung und erneute Randomisierung erzeugt „Mischpopulation“

Zu Beginn wurde eine Vorbehandlungsphase für 12 Wochen eingeführt. Die Begründung war, dass die Nebenwirkungen der Acetylcholinesterasehemmer zu einer erhöhten Abbruchrate führten und damit keine Langzeit-Studiendaten ohne eine solche „Vor-Phase“ zu erreichen seien. Tatsächlich fielen viele Patienten nach der 12-Wochen Vor-Phase aus. Nach Ende der Hauptstudie wurden nun aber - da die Hälfte der Patienten Plazebo, die andere 5 mg Donepezil erhalten hatten - die Ergebnisse unterschiedlich „vorbehandelter“ Patienten miteinander verglichen. Durch dieses Vorgehen wurde für die eigentliche Studie „Mischpopulationen“ erzeugt, die in Studien sonst gezielt vermieden werden. Grund des Vermeidens ist, dass durch die Mischpopulation „vorbehandelt/nicht vorbehandelt“ die Varianz in den Untersuchungsgruppen erhöht wird. Statistisch findet sich somit nämlich auch in der Plazebogruppe eine „Behandlungsgruppe“. Damit wird der mögliche Abstand zwischen beiden Gruppen vermindert. Tatsächlich vorhandene Unterschiede können dann nicht mehr nachgewiesen werden, da sie in beiden Gruppen erwartet werden, bzw. teilweise oder ganz erreicht wurden.

Problem 3: Mehrfache Auswaschphasen bewirken Behandlungsunterbrechungen

Es wurde ohne klare Begründung nach 48 Wochen eine Auswaschphase von 6 Wochen vorgenommen, spätere Auswaschphasen betrugen dann nur noch 4 Wochen. Am Ende der ersten 48-wöchigen Behandlungsphase befanden sich von anfänglich 486 Patienten noch 293 in der Studie. Die zweite Behandlungsphase von 48 Wochen wurde überhaupt nur noch von 194 Patienten begonnen, lediglich 111 beendeten sie. In die dritte Behandlungsphase starteten dann 51 Patienten, nur 20 beenden sie. Es ist nicht nachzuvollziehen, welcher Vorteil aus dem Durchführen solcher Auswaschphasen entstehen soll. Vielmehr muss mit einer nicht mehr aufzuholenden Verschlechterung und einer erhöhten drop-out Rate gerechnet werden. Dadurch können nur noch Aussagen zu Medikamentenwirkungen bei unzureichender Einnahme gezogen werden, nicht aber zur Wirkung auf die ausgewählten Wirksamkeits-Parameter.

Eigenes Resümee der AD2000-Studie und den Industrie-gesponserten Wirksamkeits-Studien:

Wenn man die verschiedenen methodischen Einschränkungen aller Studien nicht beachtet, sondern nur die unterschiedlichen Studiendesigns berücksichtigt, kann folgende Schlussfolgerung gezogen werden: Donezepil setzt für die Entfaltung der therapeutischen Wirkung eine konsequente, kontinuierliche Medikation voraus; eine zeitlich unterbrochene Verabreichung dieses Antidementivums untergräbt seine therapeutische Wirkung.
 
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